Objectifs
1. Donner l'incidence de la trisomie 21 en fonction de l'âge.
Expliquer la différence entre une trisomie 21 libre et une trisomie par
translocation, donner les risques de récurrence dans les deux cas et la conduite
à tenir à la grossesse suivante.
2. Décrire les modifications morphologiques retrouvées au
niveau de la tête et au niveau de la main et citer les principales malformations
viscérales de la trisomie 21.
3. Décrire les mesures préventives qui permettraient de
diminuer le nombre de naissances de trisomiques 21.
4. Indiquer les informations et les conseils à donner aux
parents d'un enfant trisomique 21 et énumérer les institutions existant pour ce
type d'enfants.
5. Décrire les signes cliniques devant faire évoquer le
syndrome de Turner chez un nouveau-né, chez une fillette, chez une
adolescente.
6. Donner les formules chromosomiques du syndrome de Turner et
du syndrome de Klinefelter et citer deux autres examens complémentaires à
demander lorsqu'on suspecte un syndrome de Turner.
7. Décrire l'avenir d'un enfant atteint du syndrome de
Turner.
8. Expliquer le principe technique, l'interprétation et
l'intérêt de la recherche du sexe chromatinien.
1 - La trisomie 21
- 1846 : le Dr Édouard Séguin décrit pour la première fois
le visage très caractéristique des individus trisomiques.
- 1866 : le Dr John Langdon Haydon Down fait une description détaillée des
personnes trisomiques d'où le nom de syndrome de Down également employé comme
synonyme de trisomie 21. C'est à lui qu'on doit aussi le terme de
"mongol" car il a observé que les trisomiques ressemblaient étrangement
aux peuples de Mongolie.
- 26 janvier 1959 : c'est la date qui marque un véritable tournant dans les
recherches sur la trisomie. En effet, le Professeur Jérôme Lejeune et son équipe
rendaient compte de leur découverte à l'Académie des Sciences à savoir
l'existence d'un troisième chromosome sur la 21 ème paire chromosomique.
Par cette découverte s'ouvrait un nouveau chapitre de
pathologie, celui des aberrations chromosomiques dont la trisomie 21 reste le
type le plus fréquent.
La trisomie 21 est l'aberration chromosomique la plus fréquente.
On compte actuellement 50 000 personnes trisomiques en France, 400 000 en Europe
et 8 millions dans le monde.
La probabilité d'avoir un enfant trisomique augmente avec l'âge de la mère :
- 1 pour 2 000 naissances vers 20 ans.
- 1 pour 400 vers 38 ans.
- 1 pour 100 vers 40 ans.
Un tiers de trisomiques naissent donc de mères âgées de plus de 38 ans.
L'espérance
de vie d'un enfant trisomique a fortement augmenté. Dans les années 50, elle
était d'environ 20 ans, aujourd'hui, les personnes atteintes de trisomie 21
arrivent à vivre jusqu'à plus de 60 ans
1.1 Clinique
L'enfant naît généralement à terme avec un poids de naissance
normal.
Le diagnostic est parfois difficile chez le nouveau-né et en
particulier chez le prématuré. C'est l'association d'une dysmorphie et
d'une hypotonie qui conduit au diagnostic.
1.1.1 La dysmorphie
L'aspect de la tête et du visage est évocateur :
- la tête
est petite, arrondie, la nuque aplatie, le faciès rond avec un profil
plat ;
- les fentes palpébrales sont obliques, en haut et en dehors
;
- il existe un épicanthus, donnant un aspect d'écartement exagéré des yeux
(hypertélorisme) ;
- le nez est court, peu saillant, avec une racine effacée
;
- les oreilles sont souvent bas implantées, petites, rondes, mal ourlées
;
- la bouche est petite, la langue est souvent plicaturée, et surtout
protruse, la voûte palatine ogivale ;
- la première dentition est tardive ;
et les dents apparaissent dans un ordre irrégulier ;
- à la périphérie de
l'iris, quand il est bien bleu, on voit souvent de petites taches dites de
Brushfield ; le strabisme est fréquent.
La main est particulièrement caractéristique :
- les doigts
sont courts et larges ;
- au 5è doigt, il existe une brachymésophalangie avec
clinodactylie ; la phalange moyenne du cinquième doigt est anormalement petite,
faisant penser qu'il n'existe que deux phalanges à l'auriculaire et d'ailleurs,
ce doigt ne présente souvent qu'un seul pli de flexion ;
- les
dermatoglyphes sont très particuliers : dans un grand nombre de cas les les deux
plis de la paume sont remplacés par un pli palmaire unique transverse (mais ce
caractère n'est pas constant ; il se retrouve dans d'autres aberrations
chromosomiques et aussi chez 1 % des sujets normaux).
Les enfants ont souvent un retard statural, mais non pondéral.
Il existe souvent une hernie ombilicale et même un diastasis des grands droits.
Les deux premiers orteils sont trop espacés.
1.1.2 Les malformations
1.1.2.1 Les malformations cardiaques
sont présentes dans près de
50 % des cas. Il s'agit le plus souvent d'un canal atrio-ventriculaire
(cardiopathie non cyanogène avec souffle, gros cœur à la radiographie, axe
hyper droit à l'E.C.G.). Dans sa forme complète, comportant CIA + CIV + fentes
mitrale et tricuspidienne, cette cardiopathie est très sévère, le plus souvent
mortelle dans la première année de vie. Le traitement chirurgical reste grevé
d'une lourde mortalité.
1.1.2.2 Les malformations digestives :
- atrésie duodénale et surtout,
- sténose duodénale
incomplète entraîne des vomissements.
Les malformations cardiaques et digestives sont donc à
rechercher systématiquement en période néonatale chez le trisomique 21. Elles
peuvent être à l’origine de diagnostic anténatal (nous y reviendrons).
1.1.2.3 Les anomalies osseuses :
sont évocatrices, surtout les anomalies du
bassin (diminution des angles acétabulaires et iliaques)
mais également la brièvetéde la 2ème phalange du
5ème doigt, l'absence de la 12ème côte et le retard de lamaturation
osseuse.
1.1.2.4 L'arriération mentale :
L'encéphalopathie se traduit à la naissance par une
hypotonie contrastant avec l'hypertonie physiologique du nouveau-né
normal. Elle est constante et est un argument diagnostique lorsque la dysmorphie
est douteuse.
L'encéphalopathie devient plus évidente avec la croissance. Le
retard du développement psychomoteur est constant dès la première enfance : il
est exceptionnel qu'ils aient acquis la marche à un âge normal (avant 18 mois) ;
toutefois l'arriération mentale devient souvent plus évidente plus tard devant
une acquisition très tardive du langage. Au total un faible pourcentage aura
l'apprentissage de la lecture et moins encore celui de l'écriture.
Le QI est en moyenne de 50 avec des extrêmes allant de 38 à
70-80 à l'âge de cinq
ans mais il va souvent décroître ensuite.
Le diagnostic est en général facile à porter. Il se pose
parfois lorsque la dysmorphie est discrète et surtout à la naissance ou lors des
premiers mois de la vie, avec :
- le myxœdème du nourrisson,
- la maladie
des épiphyses ponctuées, beaucoup plus rare,
Bien entendu, dans tous les cas douteux, le caryotype confirme
la trisomie.
1.1.3 Évolution
Alors que la croissance pondérale est souvent normale, la
croissance staturale se fait en général à -2DS au-dessous de la moyenne (d'où un
excès pondéral relatif). La dysmorphie s'atténue avec le temps mais à l'âge
adulte, ils auront vite un aspect précocément vieilli.
Mais la gravité des
cardiopathies et des malformations digestives, Le risque accru de leucémies, 10
a 20 fois supérieur à celui de la population générale, entraîne le décès d'un certain nombre d'entre eux de façon
précoce. En l'absence de ces malformations, l'espérance de vie a dépassé 55
ans.
Ces enfants sont réputés sensibles aux infections, en particulier à la
tuberculose. Ils devront bénéficier de toutes les vaccinations.
Adultes, ces sujets restent petits, volontiers obèses, après
l'âge de la puberté qui survient à la date normale. Les filles sont réglées
normalement et peuvent être fécondes, avec le risque d'avoir un enfant
trisomique 21 : ceci pose un problème nouveau depuis que ces jeunes filles
vivent dans des établissements mixtes et les familles doivent en être averties.
Par contre le garçon est stérile.
Une hypothyroïdie peut apparaître. Il existe souvent une
cataracte sénile. Surtout, le handicap mental s'aggrave du fait principalement
de l'apparition d'une démence proche de celle de la maladie d'Alzheimer.
1.2 Cytogénétique
Une cellule humaine diploïde possède 23 paires de
chromosomes, chaque paire étant identifiée par un numéro (sauf la dernière
paire, correspondant aux chromosomes sexuels). C'est ce que l'on peut observer
en réalisant le caryotype de toute cellule du corps humain, à l'exception des
cellules sexuelles (qui sont haploïdes, et ne possèdent donc que 23
chromosomes).
Le caryotype est toujours indispensable, non pas tellement pour
confirmer le diagnostic posé cliniquement, mais pour le conseil génétique. Le
caryotype révèle dans 95 % des cas une trisomie libre,
(c'est-à-dire que les trois chromosomes 21 sont bien isolés) par rapport à
la trisomie par translocation et homogène c’est-à-dire présents
dans toutes les cellules par opposition à la trisomie 21 en mosaïque,
rare (2 % des cas).
L'aberration chromosomique est due ici à une mal disjonction des
deux chromosomes 21 au moment de la méiose ; un des gamètes garde les deux
chromosomes 21 et se fusionne ensuite avec le gamète du sexe opposé, réalisant
ainsi une cellule trisomique. Cette mal disjonction est fréquente chez la femme
de plus de 40 ans et s'explique en partie par le vieillissement des ovules qui
existent chez la fille dès la naissance et qui sont ainsi soumis à de nombreuses
agressions. Mais cette trisomie libre peut se voir aussi cependant chez la femme
jeune. Dans ce dernier cas, le risque de survenue d'un nouvel enfant trisomique
21 est faible, mais certainement nettement supérieur à celui de la population
générale ( 1 % c'est-à-dire celui d'une femme de 40 ans). Enfin, on a pu
prouver que la non-disjonction était parfois d'origine paternelle !
Dans
5 % des cas de trisomie 21, on ne retrouve que deux chromosomes 21 libres, le
troisième est transloqué sur un autre chromosome, généralement le chromosome 14,
plus rarement du groupe 21 - 22. Il s'agit alors d'une trisomie par
translocation.
La translocation peut se produire au moment de la
méiose, qui a donné le gamète fécondé : c'est une translocation "de novo".
L'enfant trisomique 21 est le seul a avoir un caryotype anormal ; les
caryotypes des parents sont normaux ; dans ce cas, le risque d'avoir un
nouvel enfant trisomique 21 pour la mère est faible, (de l'ordre de 1
%).
Mais parfois, cette translocation est familiale. La mère (ou plus
rarement le père), bien qu'étant cliniquement tout à fait normale, est porteuse
de la translocation. Elle n'a qu'un chromosome 21 libre, l'autre est transloqué.
Lors de la méiose, le risque d'une malségrégation des chromosomes est
considérable, le chromosome transloqué suivant le chromosome porteur en même
temps que l'autre chromosome 21. Dans une translocation d'un 21 sur un 14, le
risque théorique de voir naître une trisomique est de 1/3 à chaque
naissance.
En fait, il est plus faible (1/5) lorsque le parent transloqué est
la mère, 1/20 lorsque c'est le père.
Ces notions ont conduit à la mise en place du diagnostic
prénatal, qui fera l'objet d'un chapitre particulier.
2 - Mécanisme des aberrations chromosomiques
Les aberrations chromosomiques résultent donc d'accidents
mécaniques subis par le chromosome lors de la division cellulaire.
Lors de la
méiose, deux mécanismes sont possibles :
- la non disjonction aboutissant à
des anomalies du nombre : ex. Trisomie 21 ;
- la cassure aboutissant à des
anomalies de stucture :
